Tucatinib 50 mg, comprimé pelliculé, flacon de 50

- le patient ne nécessite pas un traitement susceptible d'interagir avec Tucatinib (voir section Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),

- le patient ne présente pas un déficit complet en DPD.

Pendant le traitement :

- Un bilan sanguin (NFS, plaquettes, ionogramme, créatinine, bilirubine totale, ALAT, ASAT) et un examen clinique doivent être effectués avant chaque cycle.

- Une surveillance cardiaque (ECG + ECHO) tous les 3 mois (4 cycles) doit être établie.

Se référer également aux RCP des médicaments associés (trastuzumab et capécitabine) concernant les mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour ces produits.

Hépatotoxicité

Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés pendant le traitement par Tucatinib (voir rubrique Effets indésirables). Il convient de contrôler les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine toutes les trois semaines ou en fonction du tableau clinique. Selon la sévérité de l'effet indésirable, interrompre l'administration, puis réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Tucatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Diarrhée

Des cas de diarrhée, y compris des événements sévères, ont été rapportés pendant le traitement par Tucatinib (voir rubrique Effets indésirables). Si une diarrhée survient, il convient d'administrer des antidiarrhéiques en fonction du tableau clinique. Selon la sévérité de la diarrhée, interrompre l'administration, puis réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Tucatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Réaliser les tests diagnostiques nécessaires afin d'exclure toute cause infectieuse en cas de diarrhée de grade 3 ou 4 ou de diarrhée de tout grade accompagnée de signes de complications (déshydratation, fièvre, neutropénie).

Toxicité embryo-foetale

Compte tenu des observations réalisées dans les études chez l'animal et de son mécanisme d'action, Tucatinib peut entraîner une toxicité foetale lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction chez l'animal, l'administration de tucatinib à des lapines gravides pendant l'organogenèse a provoqué des anomalies foetales à des expositions maternelles similaires aux expositions cliniques à la dose recommandée.

Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Pneumopathie interstitielle diffuse :

Bien qu'aucun évènement de pneumopathie interstitielle diffuse n'ait été signalé avec le tucatinib, cet événement a été observé avec d'autres inhibiteurs HER2.

Information sur les excipients

Ce médicament contient 111 mg de sodium par dose de 600 mg (dose quotidienne maximale). Cela équivaut à 5,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 121 mg de potassium par dose de 600 mg. Cela est à prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium (régime à faible teneur en potassium).

3 « Rash » inclut les termes suivants : rash maculo-papuleux, rash, dermatite acnéiforme, érythème, rash maculeux, rash papuleux, rash pustuleux, rash prurigineux, rash érythémateux, exfoliation cutanée, urticaire, dermatite allergique, érythème palmaire, érythème plantaire et toxicité cutanée.

Description d'effets indésirables particuliers

Augmentation du taux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine

Dans l'étude HER2CLIMB, une élévation des taux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine s'est produite chez 40 % des patients traités par le tucatinib en association avec la capécitabine et le trastuzumab. Des événements de grade 3 et plus se sont produits chez 8 % des patients. L'élévation des taux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine a conduit à une réduction de la dose chez 8 % des patients et à l'arrêt du traitement chez 1,5 % des patients. Le délai médian d'apparition des élévations du taux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine, tous grades confondus, a été de 36 jours ; 84 % des événements se sont résolus, avec un délai médian de résolution de 22 jours. Une surveillance du patient et une modification de la dose (y compris un éventuel arrêt du traitement) doivent être envisagées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Diarrhée

Dans l'étude HER2CLIMB, une diarrhée est survenue chez 81 % des patients traités par le tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine. Une diarrhée de grade 3 ou plus est survenue chez 13 % des patients. Deux patients ayant développé une diarrhée de grade 4 sont ensuite décédés, la diarrhée ayant contribué au décès. La diarrhée a conduit à une réduction de la dose chez 6 % des patients et à l'arrêt du traitement chez 1 % des patients. Le délai médian d'apparition de la diarrhée, tous grades confondus, a été de 12 jours ; 80 % des cas de diarrhée se sont résolus, avec un délai médian de résolution de 8 jours. L'utilisation prophylactique d'anti-diarrhéiques n'a pas été nécessaire. Des traitements anti-diarrhéiques ont été utilisés lors de moins de la moitié des cycles de traitement durant lesquels des cas de diarrhée ont été rapportés. La durée médiane d'utilisation des anti-diarrhéiques a été de 3 jours par cycle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Augmentation du taux de créatinine

Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, une augmentation de la créatinine sérique a été observée chez des patients traités par Tucatinib en raison de l'inhibition du transport tubulaire rénal de la créatinine sans altération de la fonction glomérulaire. Dans les études cliniques, des augmentations de la créatinine sérique (augmentation moyenne de 30 %) sont survenues pendant le premier cycle de Tucatinib, elles ont persisté mais sont restées stables pendant toute la durée du traitement, et ont été réversibles à l'arrêt du traitement. D'autres marqueurs tels que l'urée sanguine, la cystatine C ou le débit de filtration glomérulaire (DFG) calculé, qui ne sont pas basés sur la créatinine, pourraient être envisagés pour déterminer si la fonction rénale est altérée.

Autres populations particulières

Personnes âgées

Dans l'étude HER2CLIMB, 82 patients ayant reçu le tucatinib étaient âgés de ≥ 65 ans, dont 8 étaient âgés de ≥ 75 ans. L'incidence des effets indésirables graves a été de 34 % chez les patients âgés de

≥ 65 ans, contre 25 % chez les patients âgés de < 65 ans. Les patients âgés de ≥ 75 ans étaient trop peu nombreux pour que les différences de sécurité puissent être évaluées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe B.4 du PUT).

Une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré que l'administration d'une dose unique de 300 mg de tucatinib en concomitance avec la rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A et un inducteur modéré du CYP2C8) entraînait une réduction des concentrations du tucatinib (d'un facteur 0,6 pour la Cmax [IC à 90 % : 0,5 ; 0,8] et d'un facteur 0,5 pour l'ASC [IC à 90 % : 0,4 ; 0,6]). L'administration du tucatinib en concomitance avec de puissants inducteurs du CYP3A ou des inducteurs modérés du CYP2C8 tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis ou la carbamazépine doit être évitée car elle pourrait entraîner une diminution de l'activité du tucatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inhibiteurs du CYP2C8

Une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré que l'administration d'une dose unique  de

300 mg de tucatinib en concomitance avec le gemfibrozil (un puissant inhibiteur du CYP2C8) entraînait une augmentation des concentrations du tucatinib (d'un facteur 1,6 pour la Cmax [IC à 90 %

: 1,5 ; 1,8] et d'un facteur 3,0 pour l'ASC [IC à 90 % : 2,7 ; 3,5]). L'administration du tucatinib en concomitance avec de puissants inhibiteurs du CYP2C8 tels que le gemfibrozil doit être évitée car elle pourrait augmenter le risque de toxicité du tucatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inhibiteurs du CYP3A

Une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré que l'administration d'une dose unique de 300 mg de tucatinib en concomitance avec l'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A) entraînait une augmentation des concentrations du tucatinib (d'un facteur 1,3 pour la Cmax [IC à 90 % : 1,2 ; 1,4] et d'un facteur 1,3 pour l'ASC [IC à 90 % : 1,3 ; 1,4]). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Inhibiteurs de la pompe à protons

D'après les études d'interactions médicamenteuses cliniques menées avec le tucatinib, aucune interaction médicamenteuse n'a été observée lorsque le tucatinib a été associé à l'oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Effets du tucatinib sur les autres médicaments

Substrats du CYP3A

Le tucatinib est un puissant inhibiteur du CYP3A. Une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré que la co administration de tucatinib et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) entraînait une augmentation des concentrations du midazolam (d'un facteur 3,0 pour la Cmax [IC à 90

% : 2,6 ; 3,4] et d'un facteur 5,7 pour l'ASC [IC à 90 % : 5,0 ; 6,5]). L'administration du tucatinib en concomitance avec des substrats sensibles du CYP3A tels que l'alfentanil, l'avanafil, la buspirone, la darifénacine, le darunavir, l'ébastine, l'évérolimus, l'ibrutinib, le lomitapide, la lovastatine, le midazolam, le naloxégol, le saquinavir, la simvastatine, le sirolimus, le tacrolimus, le tipranavir, le triazolam et le vardénafil pourrait augmenter l'exposition systémique à ces substances, ce qui pourrait augmenter la toxicité associée au substrat du CYP3A. Éviter l'utilisation concomitante du tucatinib et de substrats du CYP3A, lorsque des modifications minimes de la concentration de ces substrats peuvent entraîner des toxicités graves ou engageant le pronostic vital. Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, la posologie du substrat du CYP3A devra être réduite conformément aux instructions du RCP du médicament co administré.

Substrats de la P-gp

Une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré que l'administration concomitante de tucatinib et de digoxine (un substrat sensible de la P gp) entraînait une augmentation des concentrations de la digoxine (d'un facteur 2,4 pour la Cmax [IC à 90 % : 1,9 ; 2,9] et d'un facteur 1,5 pour l'ASC [IC à 90 % : 1,3 ; 1,7]). L'utilisation concomitante du tucatinib et d'un substrat de la P gp pourrait augmenter les concentrations plasmatiques du substrat de la P gp, ce qui peut augmenter la toxicité associée au substrat de la P gp. Envisager de réduire la posologie des substrats de la P gp, lorsque des modifications minimes de la concentration de ces substrats peuvent entraîner des toxicités graves ou engageant le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Substrats du CYP2C8

Une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré que l'administration concomitante de tucatinib et de répaglinide (un substrat du CYP2C8) entraînait une augmentation des concentrations du répaglinide (d'un facteur 1,7 pour la Cmax [IC à 90 % : 1,4 ; 2,1] et d'un facteur 1,7 pour l'ASC [IC à 90 % : 1,5 ; 1,9]). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Substrats de MATE1/2K

Une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré que l'administration concomitante de tucatinib et de metformine (un substrat de MATE1/2-K) entraînait une augmentation des concentrations de la metformine (d'un facteur 1,1 pour la Cmax [IC à 90 % : 1,0 ; 1,2] et d'un facteur 1,4 pour l'ASC [IC à 90 % : 1,2 ; 1,5]). Le tucatinib a réduit la clairance rénale de la metformine sans affecter le débit de filtration glomérulaire (DFG) tel que mesuré d'après la clairance de l'iohéxol et la concentration sérique de la cystatine C. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Substrats du CYP2C9

D'après les études d'interactions médicamenteuses cliniques menées avec le tucatinib, aucune interaction médicamenteuse n'a été observée lorsque le tucatinib a été associé au tolbutamide (un substrat sensible du CYP2C9). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Tableau 1 : Posologie recommandée.

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose, le patient devra se contenter de prendre la dose suivante à l'heure habituelle

Modifications de la dose de Tucatinib en cas d'événements indésirables cliniques

Les modifications posologiques recommandées chez les patients présentant des effets indésirables sont décrites dans les Tableaux 2 à 3. Voir le RCP du trastuzumab et de la capecitabine pour plus d'informations sur les modifications posologiques en cas de toxicités susceptibles d'être causées par ces traitements.

Tableau 2 : Tableau de réduction de la dose de Tucatinib

1Si une réduction de dose en dessous de 150 mg deux fois par jour est nécessaire, arrêter Tucatinib.

Tableau 3 : Recommandations d'adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

1Grade déterminé d'après la classification CTCAE v4.03

LSN : limite supérieure de la normale ; ALAT : alanine-aminotransférase ; ASAT : aspartate- aminotransférase

1Grade déterminé d'après la classification CTCAE v4.03

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), il est recommandé de réduire la dose initiale à 200 mg deux fois par jour par voie orale.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés de ≥65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le tucatinib n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 80 ans.

Population pédiatrique.

La tolérance et l'efficacité de Tucatinib n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18ans.

Mode d'administration

Le traitement par Tucatinib doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Tucatinib est administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés.

Les comprimés de Tucatinib doivent être pris à environ 12 heures d'intervalle, à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas. Tucatinib peut être pris en même temps que la capécitabine.

Quarante-huit pour cent des patients avaient ou avaient eu des métastases cérébrales ; 23 % d'entre eux avaient des métastases cérébrales non traitées, 59 % avaient des métastases cérébrales traitées mais stables et 18% avaient des métastases cérébrales traitées mais en progression radiographique. En outre, 49 % des patients présentaient des métastases pulmonaires, 35 % des métastases hépatiques et 14 % des métastases cutanées. Les patients avaient reçu une médiane de 4 (min-max : 2-17) lignes antérieures de traitement systémique et une médiane de 3 (min-max : 1-14) lignes antérieures de traitement systémique en situation métastatique.

Tucatinib ou le placebo ont été administrés à raison de 300 mg par voie orale deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à raison d'une dose de charge de 8 mg/kg le jour 1 du cycle  1, suivie d'une dose d'entretien de 6 mg/kg le jour 1 de chaque cycle ultérieur de 21 jours. Une autre option pour l'administration du trastuzumab était une dose fixe de 600 mg administrée par voie sous- cutanée le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La capécitabine a été administrée à raison de 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour, les jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.

Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) d'après une revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR) chez les 480 premiers patients randomisés. Dans cette population, la durée médiane de l'exposition à Tucatinib était de 7,3 mois (min-max : <0,1-35,1) pour les patients du bras Tucatinib + trastuzumab et capécitabine contre 4,4 mois (min-max : <0,1-24,0) d'exposition au placebo pour les patients du bras placebo + trastuzumab et capécitabine. Des différences similaires ont été observées au niveau de l'exposition au trastuzumab et à la capécitabine.

Les critères de jugement secondaires ont été évalués chez tous les patients randomisés (N = 612) et comprenaient la survie globale (SG), la SSP chez les patients qui avaient eu ou avaient des métastases cérébrales (SSPMetCer) et le taux de réponse objective (TRO) confirmée.

Les résultats d'efficacité sont résumés dans les Tableaux 8 à 11 et sur les Figures 1 à 3. Tous les critères de jugement de l'efficacité présentés étaient pré spécifiés et contrôlés pour l'erreur de type I globale.

Les résultats d'efficacité étaient constants dans l'ensemble des sous-groupes de patients définis selon le statut des récepteurs hormonaux, la présence ou les antécédents de métastases cérébrales, l'indice de performance ECOG et la région. La SSP déterminée par l'investigateur était en adéquation avec la SSP évaluée d'après la BICR.

Tableau 8. SSP d'après la BICR

BICR = revue centralisée indépendante en aveugle ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression.

1Analyse principale de la SSP conduite chez les 480 premiers patients randomisés. SSP basée sur des analyses de Kaplan-Meier.

2Les hazard ratios et les intervalles de confiance à 95 % sont basés sur un modèle de régression à risques proportionnels de Cox stratifié prenant en compte les facteurs de stratification (présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG et région du monde).

3Valeur de p bilatérale basée sur la procédure de re-randomisation prenant en compte les facteurs de stratification.

4Calculé à l'aide de la méthode de transformation bi-logarithmique complémentaire.

Figure 1. SSP d'après la BICR

Tableau 9. Survie globale

1Les hazard ratios et les intervalles de confiance à 95 % sont basés sur un modèle de régression à risques proportionnels de Cox stratifié prenant en compte les facteurs de stratification (présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG et région du monde).

2Valeur de p bilatérale basée sur la procédure de re-randomisation (Rosenberger et Lachin 2002) prenant en compte les facteurs de stratification.

3Calculé à l'aide de la méthode de transformation bi-logarithmique complémentaire.

Figure 2. Survie globale

Tableau 10. SSP d'après la BICR chez les patients présentant des métastases cérébrales

1L'analyse inclut les patients qui avaient eu ou avaient des métastases cérébrales parenchymateuses à l'inclusion, y compris lésions cibles et non cibles. N'inclut pas les patients ne présentant que des lésions durales.

2Les hazard ratios et les intervalles de confiance à 95 % sont basés sur un modèle de régression à risques proportionnels de Cox stratifié prenant en compte les facteurs de stratification (indice de performance ECOG et région du monde).

3Valeur de p bilatérale basée sur la procédure de re-randomisation (Rosenberger et Lachin 2002) prenant en compte les facteurs de stratification.

4Calculé à l'aide de la méthode de transformation bilogarithmique complémentaire.

Figure 3. SSP d'après la BICR chez les patients présentant des métastases cérébrales

Tableau 11. Taux de réponse objective confirmée d'après la BICR

RC = réponse complète ; TRO = taux de réponse objective, patients présentant une réponse complète ou partielle ; RP = réponse partielle.

1Intervalle de confiance exact bilatéral à  95 %, calculé  à  l'aide  de  la  méthode  de Clopper-  Pearson (1934).

2Test de Cochran-Mantel-Haenszel prenant en compte les facteurs de stratification (présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG et région du monde).

3Calculé à l'aide de la méthode de transformation bi-logarithmique complémentaire.

La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée dans l'étude HER2CLIMB à l'aide du questionnaire EQ-5D-5L pour la mesure de l'état de santé global. L'ajout du tucatinib à un traitement par trastuzumab et capécitabine a maintenu la QdVLS pendant toute la durée de l'étude et était similaire au bras témoin actif.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tucatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les tumeurs malignes du sein, dans l'indication autorisée (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints de cancer du sein et présentant une insuffisance hépatique sévère.

Études d'interactions médicamenteuses

Interactions cliniquement significatives avec Tucatinib

Tableau 12. Effet d'autres médicaments sur Tucatinib

Tableau 13: Effet de Tucatinib sur d'autres médicaments

aTucatinib a réduit la clairance rénale de la metformine sans aucun effet sur le DFG, d'après la mesure de la clairance de l'iohexol et de la cystatine C sérique.

Médicaments n'interagissant pas de manière cliniquement significative avec Tucatinib

D'après les études d'interactions médicamenteuses conduites avec Tucatinib, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée quand Tucatinib est associé à l'oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons) ou au tolbutamide (substrat sensible du CYP2C9).

Études in vitro

Le tucatinib est un substrat du CYP2C8 et du CYP3A.

Le tucatinib est un inhibiteur réversible du CYP2C8 et du CYP3A et un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A, aux concentrations cliniquement pertinentes.

Le tucatinib a un faible potentiel d'inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et de l'UGT1A1 aux concentrations cliniquement pertinentes.

Le tucatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Le tucatinib n'est pas un substrat de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT1, de l'OCT2, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MATE1, de la MATE2-K et de la BSEP.

Le tucatinib inhibe le transport médié par la MATE1/MATE2-K de la metformine et le transport médié par l'OCT2/MATE1 de la créatinine. L'augmentation de la créatinine sérique observée dans les études cliniques avec le tucatinib est due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de créatinine via l'OCT2 et la MATE1.